พยาธิกำเนิดของโรคเบาหวาน (Pathogenesis)

พยาธิกำเนิดของโรคเบาหวาน (Pathogenesis)

1. พยาธิกำเนิดของโรคเบาหวานชนิดที่ 1

            โรคเบาหวานชนิดที่ 1 เป็นผลมาจากการทำลาย β-cells ซึ่งเป็นแหล่งสร้างอินซูลิน

ส่วนใหญ่เกิดโดยระบบภูมิคุ้มกันที่ผิดปกติของตัวเอง ส่วนใหญ่การทำลายนี้จะเกิดขึ้นเนื่องจาก T-cells ซึ่งกระบวนการทำลาย β-cells นี้ จะเกิดเป็นเดือนๆหรือเป็นปีๆ ก่อนหน้านั้นจนมีการทำลาย β-cellsไปแล้วร้อยละ 80-90 จึงแสดงอาการของโรคเบาหวาน ซึ่งความเร็วของการกำเนิดโรคค่อนข้างไม่แน่นอนและมักพบว่าในเด็กจะเร็วกว่าในผู้ใหญ่

           

1.1. แอนติบอดี

            ตัวบ่งชี้ที่ดีที่สุดของการเกิดภูมิคุ้มกันที่ต่อต้าน β-cells ของตนเอง (β-cells autoimmunity) ก็คือแอนติบอดีที่มีอยู่ในกระแสเลือด ซึ่งมักจะตรวจพบได้ในปีเดียวกับที่ผู้ป่วยจะเริ่มมีอาการของโรคเบาหวาน โดยแอนติบอดีเหล่านี้ได้แก่

                        1.1.1. แอนติบอดีต่อส่วนไซโตพลาสมของเซลล์ไอส์เลท (Islet cell cytoplasmic antibodies; ICAs) ICA ทำปฏิกิริยากับส่วนของกรดไซอะลิก (sialoglycoconjugate) ที่มีอยู่ในไซโตพลาสมของเซลล์ต่อมไร้ท่อในตับอ่อน แอนติบอดีนี้พบในคนปกติได้ประมาณร้อยละ 0.5 แต่จะพบได้สูงถึงร้อยละ 75-80 ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่1 การตรวจหาแอนติบอดีชนิดนี้ใช้หลักการตรวจชิ้นเนื้อแช่แข็งของตับอ่อนด้วยเทคนิค immuofluoresescence microscopy การรายงานผลจะเปรียบเทียบกับซีรัมมาตรฐานซึ่งได้จาก “ The immunology of Diabetes Workgroup “ และรายงานในหน่วยของ JDF units (Juvenile Diabetes Foundation) โดยมักใช้ค่า cut-off อยู่ที่ 10 JDF จากการตรวจ 2 ครั้ง หรือ 20 JDF จากการตรวจครั้งเดียว อย่างไรก็ตามในการตรวจหา ICA เป็นเทคนิคที่ยุ่งยาก ใช้เวลาและแรงงานมาก และยังมีความแปรปรวนได้ง่ายทำให้ไม่นิยมตรวจในห้องปฏิบัติการทั่วไป

                        1.1.2 แอนติบอดีต่ออินซูลิน (Insulin auto-antibodies;IAAs) ตรวจพบมากกว่าร้อยละ 90 ของเด็กที่ป่วยเป็นเบาหวานชนิดที่1 ในกลุ่มที่เริ่มป่วยตั้งแต่ตอนอายุต่ำกว่า 5 ขวบ แต่จะพบปริมาณร้อยละ 40 ในกลุ่มเด็กที่เป็นเบาหวานหลังจากอายุ 12 ปี โดยจะพบแอนติบอดีชนิดนี้ในกลุ่มคนปกติเพียงร้อยละ 0.5 เทคนิคในการตรวจจะเหมือนกับ ICAs ถ้าผลการตรวจมีค่ามากกว่าค่าเฉลี่ย  (mean) บวกด้วย 2 หรือ 3 เท่าของส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐาน (+2SD หรือ +3SD) ของค่าในกลุ่มคนปกติจะถือว่าให้ผลบวก อย่างไรก็ตามในคนที่ได้รับอินซูลินเพื่อการรักษาก็จะมีการสร้าง IAAS เช่นกัน แม้ว่าอินซูลินที่ได้รับจะมาจากมนุษย์ก็ตาม

                        1.1.3  แอนติบอดี glutamic acid decarboxylase ขนาด 65-KD  ตรวจพบได้ก่อนจะมีอาการของโรคเบาหวานชนิดที่ 1 นานถึง 10 ปี และจะตรวจพบได้ประมาณร้อยละ 60 ของผู้ที่ได้รับการวินิจฉัย นอกจากนี้ยังสามารถตรวจพบ ได้ในผู้ที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 ซึ่งพัฒนาไปเป็นเบาหวานชนิดที่1 การตรวจหา anti- ELISA, immune-fluorescence และ Western blot analysis ซึ่งผลที่ได้จากการตรวจที่หลากหลายวิธีทำให้มีความแปรปรวนจากแต่ละห้องปฏิบัติการ อย่างไรก็ตามหลังจากการประชุมโดย GAD antibody Workshop ได้มีการแนะนำใช้ monoclonal antibodies ชนิด MICA3 เป็นสารมาตรฐานอ้างอิง (reference standard)

                        1.1.4 แอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับการเกิดมะเร็งของเซลล์ที่สร้างอินซูลินจำเพาะกับ tyrosine phosphatase ซึ่งจะตรวจพบได้ประมาณร้อยละ 50 ในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นเบาหวานชนิดที่1 Auto-antibodies ที่บ่งบอกทำลายตัวเองเหล่านี้ จะตรวจพบได้พอประมาณร้อยละ 85-90 ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่1 ที่เริ่มมีกลูโคสในเลือดสูง (hyperglycemia) อย่างไรก็ตามในคนผิวขาวมีรายงานถึงการตรวจพบแอนติบอดีต่อ  ได้ประมาณร้อยละ 10-12 ของผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่2 มีการตั้งชื่อลักษณะแบบนี้ว่า “latent autoimmune diabetes of adulthood (LADA)” เนื่องจากอัตราการเป็นเบาหวานที่เกิดจากความผิดปกติของภูมิคุ้มกันนั้นมีน้อยมาก (เพียงร้อยละ 0.3 ของประกรทั้งหมด) ทำให้การตรวจหาแอนติบอดีเพียงชนิดใดชนิดหนึ่งมีคาทำนายหรือค่าพยากรณ์ผลบวก (positive predictive value) ที่ต่ำมาก แต่ถ้าตรวจพบแอนติบอดีหลายๆตัว อย่างเช่น IAA,  และ 1A-2A หรือ 1A-2 βA สามารถบ่งถึงความเสี่ยงในการที่จะเป็นโรคเบาหวานมากขึ้นถึงร้อยละ 90 อย่างไรก็ตามถึงปัจจุบันนี้ก็ยังไม่มีวิธีการใดที่ยอมรับตามหลักวิชาการว่าสามารถป้องกันการดำเนินโรคไปเป็นเบาหวานในผู้ที่ตรวจพบ Auto-antibodies ได้ ดังนั้นประโยชน์ของการตรวจคัดกรอง Auto-antibodies เหล่านี้จึงมีจำกัด อย่างไรก็ตามวิธีการใหม่ๆที่กำลังมีการพัฒนาเพื่อป้องกันหรือยับยั้งกระบวนการเกิดโรคเบาหวานชนิดที่1 ในผู้ที่ตรวจพบ Auto-antibodies ได้แก่ การกดภูมิคุ้มกันเพื่อลดการทำลาย β-cell ซึ่งเป็นเซลล์ที่ผลิตอินซูลิน หรือการรื้อฟื้นการสร้างอินซูลินด้วยเทคนิค gene therapy เมื่อไม่นานมานี้ได้มีการรายงานถึงการใช้เทคนิค gene therapy ในการรักษาเบาหวานชนิดที่ 1 ในหนูได้ แต่อย่างไรก็ตามความเป็นไปได้ที่จะทำในคนยังไม่มีข้อสรุป

2. พยาธิกำเนิดของเบาหวานชนิดที่ 2

            พยาธิกำเนิดของโรคเบาหวานชนิดที่ 2 มีอย่างน้อย 2 กลไกคือ (1) ความผิดปกติของอินซูลินที่จะไปออกฤทธิ์กับเนื้อเยื่อส่วนต่างๆของร่างกายที่เรียกว่าการเกิด “insulin resistance หรือ การดื้อต่ออินซูลิน”  ซึ่งเชื่อว่าเป็นความผิดปกติหลักที่ก่อให้เกิดโรค (2) เกิดจากการสูญเสียหน้าที่ของ β – cell ที่พยายามจะผลิตอินซูลินให้เพียงพอกับความต้องการของร่างกายเพื่อทดแทนให้กับการดื้อต่ออินซูลินของเนื้อเยื่อต่างๆ ทั่วร่างกาย ดังนั้นจึงจะพบภาวการณ์ดื้อต่ออินซูลินในช่วงแรกๆของโรค แต่ต่อมาจะมีลักษณะของการขาดอินซูลินร่วมด้วย อย่างไรก็ตามพบว่าการเกิดโรคเบาหวานชนิดที่ 2 เป็นขั้นตอนที่ซับซ้อนไม่ได้เกิดจากสาเหตุใดสาเหตุหนึ่ง แต่สามารถสรุปได้ว่าเกิดจากความผิดปกติระดับโมเลกุลที่ทำให้เกิดการดื้อต่ออินซูลินและความบกพร่องของการสร้างอินซูลินโดยเป็นผลมาจากทั้งปัจจัยทางสิ่งแวดล้อมและพันธุกรรม

            2.1 ภาวะดื้อต่ออินซูลิน (insulin resistance)

            insulin resistance คือภาวะรับดับอินซูลินที่ปกติเหมือนคนทั่วไปในร่างกายสามารถกระตุ้นการตอบสนองของร่างกายได้น้อยลงหรือไม่เพียงพอต่อการรักษาให้ระดับน้ำตาลอยู่ในช่วงปกติ ซึ่งจะพบได้ในผู้ที่น้ำหนักเกิน และผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่2ถึงแม้ว่ายังไม่ทราบแน่ชัดถึงกลไกการดื้อต่ออินซูลิน แต่เชื่อว่าการดื้อต่ออินซูลินเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิดความผิดปกติของการทำงานของอินซูลินในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2

            การตรวจวินิจฉัยภาวการณ์ดื้อต่ออินซูลินในห้องปฏิบัติการทั่วไปนั้นทำได้ยาก แต่ได้มีการใช้การวัดระดับอินซูลินในภาวะที่มีการอดอาหาร เพื่อบ่งบอกถึงการดื้อต่ออินซูลินทางอ้อม ซึ่งระดับความรุนแรงของการดื้อต่ออินซูลินนั้นมีตั้งแต่การมีระดับกลูโคสที่ปกติ แต่มีระดับอินซูลินที่สูงขึ้น จนถึงการมีภาวะกลูโคสในเลือดสูงแล้วแม้ว่าจะมีการให้อินซูลินเพิ่มเข้าไปในกระแสเลือดที่มากแล้วก็ตาม โรคดื้อต่ออินซูลินมีชื่อเรียกอีกอย่างหนึ่งว่า “syndrome X” หรือ “metabolic syndrome”

ซึ่งจะพบในผู้ที่มีผลการตรวจทางห้องปฎิบัติการ และลักษณะทางคลินิกดังนี้คือ insulin resistance มีระดับอินซูลินในเลือดสูงขึ้น อ้วนลงพุง มีระดับไตรกลีเซอไรด์สูงแต่ HDL-cholesterol ต่ำ และมีความดันสูง

            2.2 การสูญเสียหน้าที่ของ β – cells

            เมื่อเกิดการดื้อต่ออินซูลินจะทำให้ร่างกายมีความต้องการอินซูลินมากขึ้นซึ่งจะให้ β – cells ต้องทำงานหนักเพื่อเพิ่มการผลิต จนสุดท้ายจะค่อยๆสูญเสียหน้าที่ได้ในที่สุด ภาวะ hyperglycemia หรือการมีกลูโคสสูงในเลือดจะทำให้ β – cells ลดการตอบสนองต่อกลูโคส โดยพบว่าการลดการตอบสนองนี้ มีความสัมพันธ์กับระดับกลูโคสและระยะเวลาของการเกิด hyperglycemia ในผู้ที่แก้ไขในภาวะ hyperglycemia ได้ จะสามารถแก้ไขและป้องกันความผิดปกติได้ นอกจากนี้ยังมีรายงานถึงระดับของกรดไขมันอิสระในซีรัมที่สูงขึ้นว่ามีส่วนเกี่ยวข้องกับการสูญเสียหน้าที่ของ β – cells รวมทั้งความผิดปกติของการควบคุมในแง่ของการเพิ่มหรือการลดการหลั่งอินซูลินเพื่อตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้น (pulsatile release) ด้วย

            2.3 ยีนที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคเบาหวาน (Diabetes genes)

            เป็นที่ยอมรับกันอย่างกว้างขวางว่าปัจจัยทางพันธุกรรมมีผลต่อการเกิดโรคเบาหวานชนิดที่ 2 อย่างมาก ตัวอย่างเช่น พบว่าความสอดคล้องกันระหว่างแฝดเหมือนสูงถึงร้อยละ 100 นอกจากนี้ยังพบว่าคนอ้วนมีประวัติของครอบครัวป่วยเป็นเบาหวานชนิดที่2จะมีโอกาสที่จะเป็นโรคสูงกว่าคนอ้วนที่ไม่มีประวัติของครอบครัวถึง10เท่า แต่อย่างไรก็ตามรูปแบบของการถ่ายทอดทางพันธุกรรมนั้นยังไม่ทราบแน่ชัด ถึงกับมีบางคนกล่าวถึงโรคเบาหวานว่าเปรียบเหมือน “ฝันร้ายของนักพันธุศาสตร์” เนื่องจากไม่สามารถสรุปได้ว่ายีนใดเป็นยีนก่อโรค อย่างไรก็ตามกลุ่มของยีนที่มีรายงานว่าน่าจะมีความเกี่ยวข้องมีดังต่อไปนี้คือ

                        2.3.1 กลุ่มยีนที่เกี่ยวข้องกับการหลั่งอินซูลิน (insulin secretion genes) ประกอบไปด้วยยีนที่มีการแสดงออกบน β – cells อย่างเช่น amylin, glucagon-like peptide-1 receptor, glucokinase regulatory protein จุดที่ประสบความสำเร็จที่สุดของการศึกษายีนในกลุ่มนี้ ได้จากการศึกษาผู้ป่วยเบาหวานกลุ่ม MODY (maturity-onset diabetes of the youth) ซึ่งเป็นผู้ป่วยกลุ่มเบาหวานที่พบได้น้อย จะมีลักษณะคือการตรวจไม่พบสารคีโตน มีอาการทางคลินิกที่ค่อนข้างหลากหลาย ตั้งแต่ไม่มีอาการอะไรเลยนอกจากการกลายพันธุ์ของยีนที่ควบคุมการสร้างเอนไซม์ glucokinase ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่จะเติมหมู่ฟอสเฟตให้กับกลูโคสใน β – cells และ transcription factor บางตัวซึ่งสามารถตรวจวินิจฉัยได้โดยใช้เทคนิคทางพันธุศาสตร์ ถึงแม้ว่า MODY จะไม่ใช่เบาหวานชนิดที่ 2 แต่ก็ทำให้เกิดความหวังว่าในอนาคตอาจทำได้เช่นเดียวกันในเบาหวานชนิดที่ 2

                        2.3.2 กลุ่มยีนที่เกี่ยวข้องกับการดื้อต่ออินซูลิน (insulin-resistance genes) มีรายงานถึงการเกิด mutation ของยีนที่จะใช้สร้าง insulin receptor ว่าผู้ป่วยที่มี Mutation ของยีนนี้ต่ออินซูลินอย่างมากแต่จะพบได้น้อยมากโดยจะพบในบางคนและบางครอบครัวเท่านั้น นอกจากนี้ยังมีรายงานถึงการเกิด mutation ในยีนตัวอื่นได้แก่ GLUT-4 (glucose transporter-4) และ glycogen synthase รวมทั้ง calpain-10 ด้วย

                        2.3.3.กลุ่มยีนที่เกี่ยวข้องกับน้ำหนักตัว (body weight genes) เป็นยีนที่มีการแสดงออกเฉพาะใน adipose tissue ซึ่งพบว่าสร้างโปรตีนที่มีชื่อว่า “leptin” เชื่อว่าเป็นตัวรักษาสมดุลของน้ำหนักและพลังงาน leptin ที่สร้างจาก adipose tissue จะไปจับกับ receptor ที่จำเพาะในhypothalamus เพื่อควบคุมความอยากอาหารและการได้รับพลังงาน ในคนปกติเมื่อรับประทานต่อไป แต่จากการทดลองในหนู mice พบว่าหนูที่เป็นเบาหวานจะมีระดับของโปรตีน leptin ในกระแสเลือดสูงขึ้นแสดงถึงการดื้อต่อ leptin และการกินอาหารหรือการฉีดอินซูลินเข้าไปจะทำให้มีระดับ mRNA ของ leptin สูงขึ้น ซึ่งแสดงให้เห็นว่าอินซูลินอาจเป็นตัวการสำคัญที่เชื่อมความสัมพันธ์ระหว่างการกินอาหารและระดับการแสดงออกของ leptin ซึ่งแสดงถึงการเชื่อมต่อระหว่างเบาหวานชนิดที่2และความอ้วน

                        2.3.4 ยีนอื่นๆ มียีนสร้างโปรตีนตัวหนึ่งประกอบไปด้วยกรดอะมิโนจำนวน 37 ตัว มีชื่อว่า “amylin” หรือ “islet amyloid polypeptide (IAPP)” ซึ่งถูกเก็บไว้ใน β – cells ของตับอ่อนและหลั่งออกมาร่วมกับอินซูลินเมื่อมีการกินอาหารเข้าไป พบว่ามากกว่าร้อยละ 90 ของผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 มีการสะสมของ amylin ในเซลล์ของตับอ่อน แต่การสะสมของ amylin จะเป็นสาเหตุก่อให้เกิดโรค หรือเป็นผลที่ตามมาทีหลังยังไม่ทราบแน่ชัด นอกจากนี้บทบาทหน้าที่ของ amylin ที่ยังไม่แน่ชัดและขัดแย้งกันอยู่

บรรณานุกรม

จุมพล  วิลาศรัศมี, ตรีชฎา  บุญจันทร์ และ ณปภัช  โพธิ์พรหม. แผลเบาหวาน.พิมพ์ครั้งที่ 1. กรุงเทพฯ : โครงการตำรารามาธิบดีคณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลรามาธิบดี มหาวิทยาลัยมหิดล, 2556

เทพ หิมะทองคำ และคณะ.ความรู้เรื่องเบาหวาน ฉบับสมบูรณ์.พิมพ์ครั้งที่ 3 กรุงเทพฯ : วิทยพัฒน์, 2555

รัชดา  เครสซี่. โรคเบาหวาน : ความรู้พื้นฐานและการตรวจทางห้องปฏิบัติการที่เกี่ยวข้อง. พิมพ์ครั้งที่ 1. เชียงใหม่ : มหาวิทยาลัยเชียงใหม่, 2557

สิริอร  สินธุ และพิเชต  วงรอด. การจัดการรายกรณีผู้ป่วยโรคเบาหวาน และความดันโลหิตสูง. พิมพ์ครั้งที่ 2. กรุงเทพฯ : สมาคมผู้จัดการรายกรณีประเทศไทย, 2557

สารัช  สุนทรโยธิน และ ปฏิณัฐ  บูรณะทรัพย์ขจร. ตำราโรคเบาหวาน ( Diabetes mellitus). พิมพ์ครั้งที่ 1. กรุงเทพฯ: คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย, 2555

อัญชลี อิ่นอ้าย. “การป้องกันและรักษาโรคเบาหวาน” 2558.

 [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา http://www.natureshop.in.th  (28 ตุลาคม 2560)